Guybrush Threepwood streift den bösen Piraten-Lechuck seines dämonischen Mojo explosionsartig und infiziert versehentlich die gesamte Karibik mit dem ausgewiesenen Voodoo des Erzfeinds, der Buccaneers in widerspenstige Piratenmonster verwandeln droht. Verfolgt von einem berüchtigten Piratenjäger und einem gruseligen französischen Arzt, der glaubt, dass Guybrushs unheimlich infizierte Hand das Geheimnis des ewigen Lebenes hat, segelt Threepwood die sieben Meere auf der Suche nach La Esponja Grande, einem legendären Sea Sponge mit beispeligen Voodoo-Ex-Exo-Ex-Exo-Ex-Exo-Ex-Exo-Ex-Exo-Ex-Ex-Abilmer. Aber wenig weiß Guybrush, seine Suche ist Teil