Het is 20 jaar geleden dat de gebeurtenissen van de originele game. Het virus won en de mensheid sterft langzaam. Je speelt als Aiden Caldwell, een rondzwervende pelgrim die goederen levert, nieuws brengt en de weinige resterende overlevende nederzettingen in kale landen verwoest door het zombievirus verbindt. Je ware doel is echter om je kleine zusje Mia te vinden, die je als kind hebt achtergelaten om te ontsnappen aan de martelende experimenten van Dr. Waltz. Gehouden door het verleden, neem je uiteindelijk de beslissing om het te confronteren als je leert dat Mia misschien nog in Villedor leeft - de laatste stad die op aarde staat. </