Han pasado 20 años desde los eventos del juego original. El virus ganó y la humanidad está muriendo lentamente. Juegas como Aiden Caldwell, un peregrino errante que entrega productos, trae noticias y conecta los pocos asentamientos de sobrevivientes restantes en tierras estériles devastadas por el virus zombie. Sin embargo, su verdadero objetivo es encontrar a su hermana pequeña Mia, a quien dejó atrás cuando era niño para escapar de los tortuosos experimentos del Dr. Waltz. Aturcado por el pasado, eventualmente tomas la decisión de enfrentarlo cuando se entera de que Mia aún puede estar viva en Villedor, la última ciudad que se encuentra