Amerika, 1899.
Arthur Morgan og Van der Linde -banden er forbudt på flugt. Med føderale agenter og de bedste dusørjægere i nationen, der masserer på deres hæle, skal banden rane, stjæle og kæmpe deres vej over det barske hjerteland for at overleve. Når uddybning af interne opdelinger truer med at rive banden fra hinanden, skal Arthur træffe et valg mellem sine egne idealer og loyalitet over for banden, der hævede ham.
Nu med yderligere historieindhold og en fuldt udstyret foto-tilstand, Red Dead Redemption 2 inkluderer også fri adgang til den delte levende verden af Red Dead Online, hvor spillere tager på en række roller