Menneskeheden er under belejring, da den fulde kraft af Mental's horder spredt over hele verden og herjet over det, der er tilbage af en brudt og slået civilisation. Den sidste resterende modstand mod invasionen er Earth Defense Force ledet af Sam “Serious” Stone og hans stærkt bevæbnede hold af Misfit Commandos.
Croteam vender tilbage med en højdrevet præquel til den seriøse SAM-serie, der opskalerer kaos til hidtil uset niveau. Den klassiske seriøse Sam-formel er fornyet ved at sætte et ustoppeligt arsenal op mod et ufatteligt antal fjender, der kræver, at spillere skal cirkel-strafe og backpedal-blast deres vej ud af umulige situ