Ikke alle vil overleve. En gammel fremmede race, der kun er kendt som "Reapers", har lanceret en all-out invasion, der kun efterlader et spor af ødelæggelse i deres kølvandet. Jorden er taget, galaksen er på randen af total udryddelse, og du er den eneste, der kan stoppe dem. Prisen på fiasko er udryddelse. Du er kommandør Shepard, en karakter, som du kan smede i dit eget billede. Du bestemmer, hvordan begivenheder vil spille ud, hvilke planeter man skal udforske, og hvem der skal danne alliancer med, når du samler en styrke til at eliminere Reaper -truslen en gang for alle. Hvordan du fører denne krig er helt op til dig: Gå i kamp med kano