20 år er gået, siden de vigtigste onde blev besejret og forviset fra Sanctuary -verdenen. Nu skal du vende tilbage til, hvor det hele begyndte - byen Tristram - og undersøge rygter om en faldet stjerne: det første tegn på ondskabens genfødsel, og et tegn på, at sluttiderne er begyndt.
Horder af helvede og indsamle magtfulde nye skatte fra de mørkeste dybder i Sanctuary, herunder legendariske genstande, der kan ændre hele din play -stil og rustningssæt, der giver dynamiske bonusser, når du afslører flere stykker.